새로 설계된 박테리아 효소 버전은 항생제가 어떻게 더 강력할 수 있는지를 보여줍니다.

연구, 중개 의학, 보도 자료

2023년 8월 30일

사진: LAGUNA 디자인/게티

중 현대 의학은 박테리아 세포 내부의 표적을 무력화시켜 감염을 치료하는 항생제에 의존합니다. 일단 이 세포 내부로 들어가면 항생제는 특정 효소 표적의 특정 부위에 결합하여 박테리아 성장을 막습니다. 이러한 표적에 대한 유전자에서 무작위로 발생하는 변화(돌연변이)는 자연적으로 발생하며, 어떤 경우에는 항생제가 표적에 부착하기 어렵게 만들고 해당 박테리아 버전이 치료에 내성을 갖게 됩니다.

이러한 이유로 시간이 지남에 따라 더 많은 항생제가 사용되면 할수록 박테리아 개체군이 기존 항생제에 내성을 갖는 돌연변이를 갖도록 진화할 가능성이 커지고 치료법이 쓸모없어지는 것을 방지하기 위한 새로운 접근 방식에 대한 요구가 더욱 시급해집니다. 연구자들은 관련 메커니즘이 저항성을 극복하기 위한 새로운 치료법의 설계를 안내할 것이라는 희망으로 수십 년 동안 저항성 돌연변이를 연구해 왔습니다. 그러나 자연적으로 발생하는 저항성 돌연변이는 발생할 수 있는 돌연변이의 작은 부분(완전한 돌연변이 공간)을 나타내고 현재까지 대부분의 약물 결합 부위 돌연변이가 간과되었기 때문에 노력이 제한되어 왔습니다.

이 문제를 해결하기 위해 NYU Grossman School of Medicine의 연구원이 주도한 새로운 연구에서는 MAGE(다중 자동화 게놈 공학)라는 기술을 적용하여 항생제 리팜피신이 부착되어 기능을 비활성화하는 박테리아 종인 대장균(Escherichia coli)의 전체 돌연변이 목록을 생성했습니다. RNA 폴리머라제(RNAP)로 알려진 필수 박테리아 효소. 연구 저자들은 대장균의 리팜피신 결합 부위를 구성하는 38개의 아미노산 빌딩 블록 각각을 자연에 존재하는 20개의 아미노산 옵션 각각으로 대체하여 760개의 독특한 RNAP 돌연변이를 만들었습니다. 그런 다음 이 돌연변이 풀의 성장을 리팜피신 처리를 포함한 다양한 조건에서 테스트했습니다.

8월 30일 네이처(Nature) 저널에 온라인으로 게재된 이 연구에서는 리팜피신에 과민반응을 보이는 두 가지 돌연변이 L521Y와 T525D를 발견했습니다. 항생제는 이러한 돌연변이가 자라는 것을 방지할 뿐만 아니라 돌연변이 박테리아 개체군을 거의 제거합니다. 저자들은 리팜피신이 일반적으로 대장균이나 다른 많은 세균성 병원체를 죽이지 않고 성장만 멈추기 때문에 이는 놀라운 발견이라고 말합니다.

"이 연구는 박테리아 결합 부위 잔류물이 아닌 리팜피신 및 기타 항생제의 구조를 변경하여 연구 효과를 구축하려는 화학자들에게 가치가 있는 항생제-박테리아 RNAP 상호 작용에 대한 지도를 제공합니다. 효능이 증가했습니다.”라고 연구 공동 선임 조사관이자 NYU Langone Health 생화학 및 분자 약리학과의 Julie Wilson Anderson 생화학 교수인 Evgeny A. Nudler 박사는 말했습니다. "우리의 발견은 또한 리팜피신에 취약하게 만드는 천연 RNAP 돌연변이를 포함하는 박테리아 그룹인 프로테오박테리아, 악티노박터, 퍼미쿠테스에 결합하는 리팜피신의 능력을 향상시키는 방법을 제시합니다."

대장균은 유전적 지침을 DNA 사슬에 저장한 다음 이를 RNA의 관련 유전 물질로 변환합니다. RNAP는 아미노산에서 단백질 생성을 안내하는 RNA 사슬을 구축합니다. 새로운 연구에서 생성된 돌연변이는 리팜피신이 RNAP를 정지시켜 박테리아를 죽이고, 세포가 분열하고 증식할 때 DNA를 복제하기 위해 동일한 분자 공간에서 작동하는 세포 기계와 리팜피신 사이의 충돌을 일으킨다는 것을 보여주었습니다. 이는 결국 박테리아 DNA의 두 가닥 모두에 치명적인 파손을 초래합니다.

연구의 또 다른 통찰에서는 대장균 RNAP 결합 부위 돌연변이 중 일부가 RNAP가 RNA를 생성하는 속도를 크게 증가시켜 피리미딘과 같은 뉴클레오티드 빌딩 블록을 포함한 원료를 사용하는 속도를 높이는 것으로 밝혀졌습니다. 이번 연구는 항암제 5FU와 같은 뉴클레오티드 유사체가 사용하는 작용 메커니즘을 이해하는 데 중요한 의미를 갖는다고 연구진은 말했습니다. 뉴클레오티드 고갈이 어떻게 세포를 뉴클레오티드 공급에 민감하게 만드는지 이해하는 것은 새로운 조합 치료법을 설계하는 데 도움이 될 수 있다고 그들은 말합니다.